传统药物不满意 基因治疗露曙光

骨关节炎（OA）是一种严重危害老年人健康的慢性进行性关节病变。其主要病理变化是软骨合成与分解代谢平衡失调引起的关节软骨的变性与破坏，某些细胞因子、蛋白酶的抑制剂如白介素-1受体拮抗（IL-1Ra）、生长因子等对抑制软骨基质降解、促进基质合成具有重要的作用，传统给药方式不能在特定病变部位持续保持有效的治疗浓度，而且疗效和不良反应也并不十分令人满意。基因治疗可以克服传统给药方式的上述缺点，在特定病变部位持续保持有效的治疗浓度，因而在防止和延缓骨关节炎软骨损害过程的治疗中逐渐受到广泛的关注和重视。

基因疗法通过将外源性的遗传物质（目的基因）以一定的方式和途径导入靶细胞，改善靶细胞的基因缺陷或使靶细胞获得新的生物学功能而达到治疗疾病的目的。随着对骨关节炎发病机制认识的不断深入和基因治疗技术的迅猛发展，越来越多的目的基因应用于关节炎软骨退变基因治疗的临床研究和实践。选择合适的目的基因一直以来都是骨关节炎基因治疗研究的热点和难点。目前，目的基因的选择主要集中在抑制炎性细胞因子和促进生长因子表达这两个方面。

抑炎显身手

所有导致骨关节炎软骨退变的因素中白细胞介素1（interleukin-1，IL-1）是最重要的介质，也是关节软骨病理生理失衡的主要启动因子。低浓度的IL-1既可强烈地抑制软骨基质的合成，浓度升高时将触发软骨基质降解，同时IL-1也是导致骨关节炎关节炎症和疼痛强有力的介质。IL-1受体拮抗剂（interleukin-1 receptor antagon，IL-1Ra）是IL-1受体的竞争性抑制剂，通过结合IL-1Ra来阻断骨关节炎中许多病理反应，包括滑膜细胞前列腺素2的合成、软骨细胞胶原酶的产生和软骨基质的降解等。

修复展拳脚

生长因子是通过细胞间信号传递而影响细胞活动的一类多肽因子。转化生长因子β（transforming growth factor-β,TGF-β）是目前软骨退变修复的首选生长因子。主要通过两种途径促进软骨修复，一方面发挥软骨诱导作用促进干细胞分化为软骨；另一方面促进软骨特异性基质（如II型胶原、蛋白多糖等）的合成。它是原代软骨细胞最强的促有丝分裂因子，而且在促软骨细胞分裂时不依赖于内源性的血小板衍生生长因子的参与。转化生长因子β可以促进软骨细胞的合成代谢，在提高软骨基质的产量，促进细胞增殖及骨软骨原细胞分化中发挥重要作用。通过体内基因转移诱导转化生长因子β的表达，将成为治疗骨关节炎的新方式。

联合更给力

联合基因转基因治疗是新近出现的研究方向，这种新的联合基因转入模式与单个基因转入相比，在抑制基质降解、促进基质合成等方面可能有更好的效果。基因表达载体PLXRN-IL-1 Ra和PLXRN-IL-10，经酶切及测序鉴定正确后单个或联合转入骨关节炎的软骨细胞可有效的介导人白细胞介素-1受体拮抗剂（hIL-1Ra）或人白细胞介素-10（hIL-10）获得稳定的表达，为骨关节炎的基因治疗提供了依据。研究人员曾用马进行试验，将IL-1Ra cDNA注入膝关节腔，6周后对照组出现大的软骨缺损而转基因组软骨仍然完好，且马的跛行症状缓解，说明IL-1Ra cDNA转基因治疗是成功的。

新的治疗方法，只有经过完善设计并通过试验研究对照后才能确定是否安全有效。随着目的基因的有效选择、安全高效的基因导入系统、基因长期表达调控等问题的迅速解决，基因治疗正在迅速地由实验室走向临床，骨关节炎的基因治疗时代必将很快来到。