血小板生成剂──ITP新希望

现已证实，ITP患者存在血小板无效生成和生成减少，血小板生成素（TPO）在其中发挥一定作用。研究表明，近3/4慢性ITP患者的血中TPO水平正常或接近正常，并不随血小板减少的加剧而增加。在体外实验中，ITP患者的血清可抑制巨核细胞生长。此外，自身抗体可介导巨核细胞损伤，降低巨核细胞对TPO的反应性。这些发现为促血小板生成剂治疗ITP提供了实验依据。

国外目前没有获准上市的重组人血小板生成素（rhTPO）治疗慢性ITP的大宗病例报道。赵永强等报道的国产rhTPO(1.0μg/kg，皮下注射，最长14 d)治疗82例难治性ITP[治疗前血小板计数(6.0～24.0)×109/L]的多中心临床试验结果显示，近期有效率为85.3%。治疗起5～7d，有效者的血小板计数大多可升至30×109/L以上，15d达峰值(中位血小板计数>110×109/L以上)。停药后血小板计数逐渐下降，高于30×109/L的持续时间为1～2周。此外，笔者对1例患者进行了3个疗程rhTPO治疗的疗效观察，发现随疗程数增加，血小板升高的峰值降低，持续时间缩短，提示其重复治疗的安全性仍待验证。

国外的新一代促血小板生成剂主要为TPO受体激动剂，Romiplostim(AMG531)是其中代表之一。Romiplostim是一种重组的肽体制剂，能与TPO受体高亲和力结合并激活之，进而刺激巨核细胞分化，增加血小板生成。其与rhTPO相比的最大优点在于给药方便，可每周1次皮下注射。另外，由于它不含内源性TPO同源序列，故不大可能诱发与内源性TPO起交叉反应的抗体。在两项平行的多中心随机双盲安慰剂对照的临床试验中，共纳入62例未切脾的和63例脾切除后的慢性ITP患者(血小板计数≤30×109/L)，分别随机接受每周1次皮下注射Romiplostim或安慰剂，疗程为24周。药物剂量根据能维持血小板计数在(50～200)×109/L进行调整。结果显示，未切脾接受Romiplostim者的持续有效率(24周疗程的后8周内血小板计数≥50×109/L的持续时间≥6周)为61%，明显高于接受安慰剂者的4.8%；总有效率为88%，也明显优于安慰剂组的14%。脾切除后接受Romiplostim的慢性ITP患者的总有效率为79%，持续有效率为38%。接受安慰剂的患者均无效。在入组时仍需合用其他药物治疗的患者中，87%接受Romiplostim的患者减少或停止了合并治疗。Romiplostim组和安慰剂组的不良事件发生率相似，未检测到抗Romiplostim或抗TPO抗体。

在该研究组发表的一篇关于Romiplostim长期安全性和有效性的报道中，常见不良事件为头痛(31%)、乏力(24%)、腹泻(24%)、鼻衄(23%)、鼻咽炎(21%)和关节痛(20%)，发生率与剂量无明显关系。

总之，随着ITP发病机制研究的不断深入，ITP的诊断将更趋完善，并会涌现出更多针对不同发病环节的新药，用以治疗ITP。也许用不了几年，药物治疗根除ITP将不再是梦想。

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ITP的命名

就命名而言，IWG专家们建议废弃“特发性(idiopathic)”一词，推荐使用“免疫性(immune) ”，以强调发病由免疫介导。另外，“紫癜(purpura)”一词也欠妥，应弃用，因为相当一部分患者没有或仅有轻微出血症状。缩写“ITP”仍然保留，但它现在代表的是“immune thrombocytopenia(免疫性血小板减少症)”。在“免疫性血小板减少症”之前冠以“原发性(primary)”，取代“特发性血小板减少性紫癜”，以体现其缺乏明确的始发或基础病因，并与基础疾病或相关药物已明确的其他类型免疫性血小板减少症相区别，后者除一些罕见的继发性ITP(如胎儿和新生儿同种免疫性血小板减少性紫癜、输血后紫癜)仍保留原命名外，统称为“继发性免疫性血小板减少症(secondary immune thrombocytopenia)”，并以括号注明基础疾病，如继发性ITP(系统性红斑狼疮相关)和继发性ITP(人免疫缺陷病毒相关)，或写为系统性红斑狼疮相关ITP和人免疫缺陷病毒相关ITP。如继发性ITP与药物相关(不包括化疗后骨髓抑制)，则明确注明 “某药物诱导”，如继发性ITP(奎宁诱导)。

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ITP的分期

关于分期，由于“急性ITP(acute ITP)”为回顾性诊断，IWG专家们建议今后避免使用，并提出新的分期标准，即自诊断之日起，3个月内称为“新诊断的ITP(newly diagnosed ITP)”；3～12个月为“持续ITP(persistent ITP)”，包括未取得自发缓解或停止治疗后不能维持完全缓解的患者；持续12个月以上为“慢性ITP(chronic ITP)”。此分期建议得到了国内专家共识会的认可。

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重症ITP的定义，国内外专家意见有分歧

IWG专家对疾病严重度分级也进行了修改。重症ITP的定义修改为“就诊时存在需要治疗的出血症状，或出现新的出血症状，以致于需要加用其他提高血小板的药物或需要增加现有治疗药物的剂量”。可以看出，新定义不再限定分期和血小板计数，只考虑是否出现具有临床意义的出血表现。例如，一位慢性ITP患者，即使血小板数为2×109/L，如果只有少许出血点和瘀斑也不列为重症ITP。该重症ITP的定义似乎过于笼统，故国内专家共识会上有专家建议沿用“血小板计数低于10×109/L，有3处以上出血”来定义。